Un concetto fondamentale della moderna terapia del diabete tipo 2 è quello del “treat - to-target”, ossia il raggiungimento, mediante un trattamento intensivo e multifattoriale, di adeguati livelli di controllo glicemico , espressi in termini di emoglobina glicata (HbA_1C).
È noto infatti che prolungati periodi di scarso controllo
della glicemia (HbA_1C >7.0%) espongono il paziente ad un elevato rischio di malattie cardiometaboliche.
Gli algoritmi terapeutici delle linee guida internazionali per il trattamento del diabete di tipo 2, come quello dell’International Diabetes Federation (IDF) (figura 1) e quello dell’European Association for the Study of Diabetes /American Diabetes Association (EASD/ADA), raccomandano, nei pazienti in cui la monoterapia non è sufficiente a raggiungere i target glicemici, di passare alla terapia di associazione con due o tre farmaci.

Figura 1. Algoritmo terapeutico dell’International Diabetes Federation (IDF) per i pazienti con diabete di tipo 2 (1)

La terapia di associazione per il trattamento dell’iperglicemia nel paziente con diabete tipo 2 si basa sul presupposto che agenti farmacologici in grado di agire tramite differenti meccanismi d’azione possano ottenere con maggiori probabilità i target glicemici. A tale riguardo, tra le varie associazioni disponibili, quella tra biguanide (metformina) e sulfonilurea (ad es. glibenclamide) risulta razionale alla luce dei meccanismi d’azione complementari e della consolidata esperienza terapeutica.
La metformina, unico agente attualmente disponibile della classe delle biguanidi, riduce l’iperglicemia tramite l’inibizione della gluconeogenesi epatica, la stimolazione della captazione periferica insulino-dipendente del glucosio da parte dei tessuti (principalmente il muscolo liscio) e la riduzione dell’assorbimento del glucosio a livello gastrointestinale. La metformina non esercita alcuna azione diretta sulle cellule beta pancreatiche, non determina ipoglicemia, riduce l’emoglobina glicata (HbA_1C) e coadiuva al miglioramento del profilo lipidico e all’attività fibrinolitica.
A differenza di altri farmaci antidiabetici, la metformina non determina aumento del peso corporeo e pertanto risulta particolarmente utile nei pazienti obesi (2).
La metformina viene raccomandata nelle linee guida EASD/ADA per il trattamento dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2 , sia come monoterapia iniziale, sia come elemento fisso di tutte le combinazioni a due o a tre farmaci (3).
Le sulfoniluree, da quasi un cinquantennio, costituiscono un caposaldo del trattamento del diabete di tipo 2; il loro meccanismo d’azione si esplica tramite un legame diretto alle cellule beta del pancreas (su cui invece la metformina non agisce), a livello dei canali del potassio ATP-dipendente, con conseguente aumentata secrezione insulinica. Le sulfoniluree, oltre a questa attività secretagoga pancreatica, possono anche avere effetti favorevoli a livello di vari tessuti, con riduzione della produzione epatica di glucosio e miglioramento dell’insulinoresistenza nei tessuti periferici. E’ stato dimostrato che le sulfoniluree sono in grado di ridurre di circa il 2% i livelli di emoglobina glicata e di diminuire l’incidenza di complicanze del diabete (4).
Per quanto riguarda la sicurezza cardiovascolare delle sulfoniluree, va ricordato che solo per i composti di “prima generazione”, quali la tolbutamide, sono stati definitivamente dimostrati degli effetti indesiderati cardiovascolari. Tuttavia, tali effetti non possono essere necessariamente estrapolati anche alle molecole di “seconda generazione”, come la glibenclamide; al contrario, i tassi di mortalità cardiovascolare nei pazienti trattati con glibenclamide, inclusi pazienti con cardiopatia ischemica, risultano comparabili a quelli dei pazienti trattati con sola dieta (2).
Per quanto riguarda l’ipoglicemia, un possibile evento indesiderato delle sulfoniluree, va ricordato che tale rischio può essere minimizzato con la regolare osservanza delle modalità di appropriato utilizzo del prodotto e con la appropriata selezione dei soggetti da trattare con l’associazione sulfonilurea+metformina (4). In particolare, occorre cautela per quanto riguarda l’utilizzo delle sulfoniluree nei pazienti con età avanzata, insufficienza epatica e renale e/o altre comorbidità (1). Dati assolutamente rassicuranti sul profilo di tollerabilità dell’associazione glibenclamide+metformina provengono da una review di 4 studi in doppio cieco, randomizzati, condotti su un totale di 2432 pazienti con diabete di tipo 2 che presentavano iperglicemia malgrado l’implementazione di misure dietetiche e di stile di vita e la monoterapia con sulfonilurea o metformina (6).
Il trattamento con l’associazione glibenclamide+metformina si è associato, secondo tale review, ad un miglioramento marcato del controllo glicemico, con utilizzo di dosi più basse dei farmaci rispetto a quelle utilizzate in monoterapia. L’incidenza dei sintomi di ipoglicemia di rilievo clinico è stata costantemente bassa nei vari studi considerati nella review ed è risultata comparabile a quella osservata con la monoterapia con sulfonilurea (6).
Sebbene sia stato ipotizzato che l’impiego di sulfoniluree possa associarsi ad un aumentato declino numerico e/o funzionale delle beta-cellule pancreatiche (7), va ricordato che non vi sono evidenze scientifiche conclusive a sostegno di tale ipotesi, come sottolineato anche dalle Linee Guida EASD/ADA (1).
Uno studio che valutato, in modelli sperimentali di diabete, gli effetti sulle beta-cellue pancreatiche del trattamento cronico con glibenclamide non ha infatti evidenziato alcuna prova di aumentata apoptosi e/o necrosi di tali cellule in seguito alla somministrazione a lungo termine di questa sulfonilurea (8).

Bibliografia

1. Basit A et al: Glimepiride:evidence-based facts, trends and observations. Vascular Health and Management 2012; 8:463-472
2. Fisman EZ, Tenenbaum A : A cardiologic approach to non-insulin antidiabetic pharmacotherapy in patients with heart disease. Cardiovascular Diabetology 2009; 8:38
3. Inzucchi S et al: Management of hyperglicemia in type 2 diabetes: a patient centered approach. Diabetes Care 2012; 35: 1-16
4. Lepori R: Miniatlas Diabetes, updated edition. CLYNA Eds. 2008
5. Campbell W: Metformin and glibenclamide: comparative risks. Br Med J (Clin Res Ed). 1984 ;289(6440):289
6. Davidson JA, Scheen AJ, Howlett HC. Tolerability profile of metformin/glibenclamide combination tablets (Glucovance): a new treatment for the management of type 2 diabetes mellitus. Drug Saf. 2004;27(15):1205-16.
7. Kahn SE et al: Effects of Rosiglitazone, Glyburide, and Metformin on β-Cell Function and Insulin Sensitivity in ADOPT. Diabetes 60:1552 –1560, 2011
8. Remedi MS et al: Chronic Antidiabetic Sulfonylureas In Vivo: Reversible Effects on Mouse Pancreatic β-Cells. PLoS Med. 2008 Oct 28;5(10):e206.