Le cause

La FCS è causata da una compromissione dell'attività dell’enzima lipoproteina lipasi (LPL), responsabile dell’idrolisi dei trigliceridi plasmatici all’interno dei chilomicroni (1,2). Il deficit funzionale della LPL è dovuto a mutazioni nel gene LPL che codifica per la lipoproteina lipasi o a mutazioni nei geni che codificano per altre proteine necessarie al corretto funzionamento della LPL, quali ApoC-2, ApoA-5, GPIHBP1 o LMF1 (1). L’assenza o la ridotta attività della LPL comporta un alterato metabolismo dei trigliceridi nel sangue e un conseguente accumulo di chilomicroni nel plasma nei pazienti con FCS (3).

Sintomi

L'accumulo di chilomicroni causa una serie di sintomi che comprendono (2): 

• frequente dolore addominale 
• dolore, astenia 
• indigestione 
• xantomi eruttivi 
• lipemia retinica 
• epatosplenomegalia 
• pancreatite acuta

La pancreatite acuta rappresenta il rischio più significativo nei pazienti con FCS poiché associata ad una maggiore morbilità (potenziali complicazioni a lungo termine) e mortalità (2). Ripetuti episodi di pancreatite acuta possono portare a pancreatite cronica e segni di insufficienza pancreatica esocrina o endocrina, incluso il diabete pancreatico (tipo 3c) (2). I pazienti con livelli estremamente alti di trigliceridi possono presentare un decorso più grave della pancreatite, portando a degenze ospedaliere più lunghe, un tasso più elevato di necrosi pancreatica e tassi più elevati di mortalità (2,4).

Qualità di vita

La FCS influisce sulla qualità di vita dei pazienti e dei loro caregiver a livello psicosociale, emotivo e cognitivo, a causa della dieta restrittiva e dell'imprevedibilità della manifestazione dei sintomi della patologia e del rischio di pancreatite acuta (2). Le persone con FCS segnalano affaticamento, debolezza, paura, preoccupazione, compromissione cognitiva, alterazione della memoria e difficoltà di concentrazione. Questi sintomi possono avere un impatto significativo sulla qualità di vita quotidiana e possono compromettere le capacità scolastiche e lavorative, nonché la partecipazione ad attività sociali (2,5). 

Diagnosi

La FCS viene diagnosticata sulla base dei livelli di trigliceridi nel sangue a digiuno superiori a 750 mg/dl (8,5 mmol/l), con una storia di dolori addominali ricorrenti e/o pancreatite e una storia familiare di livelli alti di trigliceridi nel plasma (6). La diagnosi può essere poi confermata attraverso test genetici per le mutazioni nel gene LPL o nei geni che codificano per altre proteine necessarie al funzionamento della lipoproteina lipasi (6).

Trattamento

Al momento non esistono trattamenti approvati per la FCS (2). I trattamenti tradizionali per ridurre i livelli lipidici come le statine, i fibrati e niacina non sono pienamente efficaci nelle persone con FCS perché il loro meccanismo di azione dipende dall’attività della LPL (1,2). Il trattamento della FCS è basato soprattutto sulle diete a basso contenuto di grasso. Di recente, è stato progettato un nuovo farmaco, il Volanesorsen, un oligonucleotide antisenso capace di ridurre la produzione di apolipoproteina C-3 (una proteina che svolge un ruolo centrale nella regolazione dei trigliceridi plasmatici). 

Volanesorsen inibisce dunque la formazione di ApoC-3, rimuovendo così questo inibitore della clearance dei trigliceridi e consentendo il metabolismo attraverso una via LPL-indipendente (7,8). 

Volanesorsen è stato approvato dall’EMA come coadiuvante alla dieta in pazienti adulti con FCS geneticamente confermata e ad alto rischio di pancreatite, in cui la risposta alla dieta e alla terapia di riduzione dei trigliceridi è stata inadeguata (8). 

Nello studio APPROACH, condotto di recente ed effettuato su pazienti con FCS si è dimostrato che Volanesorsen, inibitore della sintesi di ApoC-3, riduce significativamente i livelli di trigliceridi, il numero di sintomi della malattia e l’impatto negativo sulla qualità di vita dei pazienti (1,2). Lo studio è stato condotto per 52 settimane, valutando la sicurezza e l'efficacia di Volanesorsen in 66 pazienti, di età dai 20 ai 75 anni, con sindrome da chilomicronemia familiare. L'endpoint primario era la variazione percentuale dei livelli di trigliceridi a digiuno dal basale a 3 mesi. Volanesorsen ha ridotto efficacemente i livelli medi di apolipoproteina C-3 rispetto al basale dell'84% dopo 3 mesi di terapia e dell'83% dopo 6 mesi di terapia; al contrario, i livelli medi di apolipoproteina C-3 sono aumentati del 6,1% dopo 3 mesi di terapia e sono diminuiti del 5,2% a 6 mesi tra i pazienti che hanno ricevuto placebo (1). 

Lo studio ha valutato, inoltre, la variazione dei livelli di trigliceridi nei pazienti a 3 mesi con Volanesorsen. Come si può notare dalla Figura 1, il panel A mostra la variazione percentuale dei livelli di trigliceridi dal basale a 3 mesi (endpoint primario) tra i pazienti che hanno assunto il placebo e quelli che hanno ricevuto Volanesorsen alla dose di 300 mg a settimana. Il panel B mostra le riduzioni di tali livelli in milligrammi per decilitro.

Figura 1. Variazione dei livelli di trigliceridi in seguito a Volanesorsen

Lo studio APPROACH ha quindi dimostrato l’efficacia di Volanesorsen nell’abbassare i livelli plasmatici di apolipoproteina C-3 nel 77% dei pazienti con sindrome di chilomicronemia familiare, dopo solo 3 mesi, andando a ridurre i trigliceridi plasmatici al di sotto della soglia dei 750 mg per decilitro, soglia che è stata associata ad episodi di pancreatite acuta indotta da trigliceridi (Figura 1). 

Infine, un approfondimento di analisi dei dati dello studio ha permesso di dimostrare un effetto benefico di volanesorsen anche in termini di prevenzione delle pancreatiti, una complicanza nota e molto grave di questi pazienti: il trattamento con volanesorsen ha infatti praticamente azzerato il rischio di pancreatite (0 casi vs 7 casi nel gruppo placebo) (1). Dati osservazionali suggeriscono che, in presenza di una trigliceridemia >1000 mg/dl, l’incidenza di pancreatite acuta aumenta di circa il 3% per ogni 100 mg/dl di ulteriore incremento dei livelli di trigliceridi (1). Perciò è lecito concludere che una riduzione della trigliceridemia di qualunque intensità, al di sotto di tale soglia, produca un proporzionale decremento del rischio di questa temibile complicanza nei pazienti affetti da FCS.

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Bibliografia 

1. Witztum JL et al. Volanesorsen and Triglyceride Levels in Familial Chylomicronemia Syndrome. N Engl J Med 2019; 381(6):531-542.
2. Arca M et al. The effect of volanesorsen treatment on the burden associated with familial chylomicronemia syndrome: the results of the ReFOCUS study. Expert Rev Cardiovasc Ther 2018; 16(7):537-546.
3. Johansen CT et al. Genetic determinants of plasma triglycerides. J Lipid Res 2011; 52(2):189-206.
4. Nawaz H et al. Elevated serum triglycerides are independently associated with persistent organ failure in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 2015; 110:1497-1503.
5. Davidson M et al. The burden of familial chylomicronemia syndrome: interim results from the IN-FOCUS study. Expert Rev Cardiovasc Ther 2017; 15(5):415-423.
6. Brahm AJ et al. Chylomicronaemia–current diagnosis and future therapies. Rev. Endocrinol 2015; 11:352-362.
7. Calandra S et al. Apolipoproteina C-III (APOC-III): Un nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento della Ipertrigliceridemia. Giornale Italiano dell’Arteriosclerosi 2015; 6 (3):38-51.
8. RCP Waylivra.