INTRODUZIONE

 

I corticosteroidi, grazie alle azioni antiinfiammatoria e immunosoppressiva, rappresentano un efficace trattamento della colite ulcerosa (CU).

 

Il sistema ideale di rilascio dei corticosteroidi in una patologia della (sotto-) mucosa del colon come la CU dovrebbe consentire di limitare gli effetti del farmaco alla parete intestinale ed evitare il passaggio in circolo.

 

Beclometasone dipropionato (BDP) è uno steroide di seconda generazione idrolizzato molto rapidamente a livello della mucosa nel metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato, che possiede una più elevata affinità per i recettori dei glucocorticosteroidi rispetto a BDP. L’esteso metabolismo epatico (primo passaggio) dopo l’assorbimento intestinale ne giustifica la minima attività sistemica.

 

La formulazione orale a rilascio prolungato è rivestita da un film acido-resistente che si dissolve a un pH <6, liberando il principio attivo nella parte distale del tenue e nel colon.

 

 

Obiettivo

 

Obiettivo dello studio è stato confrontare efficacia e sicurezza delle compresse da 5 mg gastroresistenti, a rilascio prolungato, di BDP con prednisone orale (PD), l’attuale gold standard del trattamento della CU in fase attiva non responsiva alla monoterapia con 5-ASA.

 

Materiali e metodi

 

Disegno Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, condotto su pazienti con CU in fase attiva, reclutati presso 39 centri europei.

Pazienti I pazienti idonei all’inclusione erano adulti (età 18-70 anni) con storia e diagnosi accertata di CU precedente di almeno 3 mesi lo screening e, se in trattamento con aminosalicilati orali, trattati con un regime stabile da almeno 14 giorni a un dosaggio massimo di 3.2 g/die per mesalazina, 6.75 g/die per balsalazide, 2 g/die per olsalazina e 3 g/die per sulfalsalazina. Per l’inclusione era richiesto un Disease Activity Index (DAI) compreso tra 3 e 9, con sanguinamento rettale e un subscore endoscopico ≥1.

Trattamenti I 282 pazienti inclusi sono stati randomizzati al trattamento, per un periodo della durata di 8 settimane, con:

• BDP 5 mg in monosomministrazione giornaliera per 4 settimane, seguito da BDP 5 mg a giorni alterni per altre 4 settimane alternato con placebo (n=137).
• PD 40 mg in monosomministrazione giornaliera per 2 settimane, ridotto a 30 mg in monosomministrazione giornaliera per le successive 2 settimane, 20 mg in monosomministrazione giornaliera per altre 2 settimane e 10 mg in monosomministrazione giornaliera per le ultime 2 settimane (n=145).

 

Endpoint

 

• Endpoint primario di efficacia: non inferiorità di BDP orale vs PD in termini di DAI <3 o riduzione del DAI ≥3 punti a 4 settimane per i pazienti con un DAI ≥7 al basale.
• Endpoint primario di sicurezza: migliore profilo di sicurezza in termini di pazienti che presentavano eventi avversi steroide-correlati e riduzione della produzione endogena di cortisolo al di sotto di 150 nmol/l a 4 settimane.
• Endpoint secondari: efficacia dei due regimi di trattamento in termini di miglioramento sintomatologico, delle condizioni generali e della severità della malattia e profilo di sicurezza complessivo dei due regimi di trattamento a 4 e 8 settimane.

 

RISULtATI

 

Efficacia

A 4 settimane, sono state registrate percentuali di risposta del DAI pari al 64.6% e al 66.2% nel gruppo BDP e nel gruppo PD, rispettivamente, che dimostrano la non-inferiorità di BDP nei confronti di PD [delta: −1.56; intervallo di confidenza (IC) al 95% −13.00 –9.88, p=0.78].

Nei due gruppi, inoltre, è stata osservata una percentuale simile di pazienti in remissione clinica a 4 settimane con un DAI ≤1, con una differenza numerica tra i trattamenti pari a −3.56 e un IC al 95% di −13.34 – 6.21 (p=0.38). Entrambi i trattamenti hanno prodotto una riduzione statisticamente significativa vs basale del DAI score totale a 4 settimane (Figura 1).

Percentuali simili di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento hanno ottenuto un miglioramento dei punteggi endoscopici a 4 settimane (Figura 2).

 

Sicurezza

La percentuale di pazienti che ha fatto registrare eventi avversi steroide-correlati e riduzione della produzione endogena di cortisolo al di sotto di 150 nmol/l dopo le prime 4 settimane di trattamento è stata pari al 38.7% nel gruppo BDP e al 46.9% nel gruppo PD (p=0.17 tra i gruppi).

 

Figura 1.

Punteggio totale medio del Disease Activity Index (DAI) al basale e a 4 settimane. Le barre rappresentano la deviazione standard.

 

 

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Figura 2.

Percentuali simili di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento dei punteggi endoscopici dopo 4 settimane di trattamento con beclometasone dipropionato (BDP) o prednisone (PD); popolazione intention-to-treat (ITT) in entrambi i gruppi di trattamento.

 

 

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La percentuale di pazienti del gruppo PD con soppressione dei livelli plasmatici di cortisolo (livelli <5 μg/dl o <150 nmol/l) dopo le prime 4 settimane di trattamento (44%) è stata inferiore a quella attesa. Molto probabilmente, responsabile di tale risultato è stato il metodo analitico utilizzato per la misurazione dei livelli mattutini di cortisolo, l’elettrochemiluminescenza, che non era in grado di distinguere l’ormone nativo dal PD e dai suoi metaboliti. I metodi radioimmunologici convenzionali, infatti, possono sottostimare  (~38%) la soppressione della produzione di cortisolo endogeno in presenza di PD. Ciò molto probabilmente ha portato a sovrastimare il reale livello plasmatico di cortisolo per il gruppo PD.