Efficacia di Fondaparinux nel trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare acuta sintomatica: evidenze da due studi internazionali

 

 

Introduzione

 

Fondaparinux è un inibitore sintetico e selettivo del fattore X (5). Non si lega alle piastrine o al fattore piastrinico PF4 (8)  e non cross-reagisce con gli anticorpi indotti dall’eparina, per cui il suo impiego non rende necessario il monitoraggio costante della conta piastrinica (5).

Le sue proprietà farmacocinetiche ne consentono l’utilizzo secondo un semplice regime in dose fissa, in mono-somministrazione giornaliera per via sottocutanea (6).

 

Fondaparinux è indicato per il trattamento del tromboembolismo venoso (TEV); quest’ultimo rappresenta una condizione comune e potenzialmente fatale, con un’incidenza annua approssimativa complessiva di 100 casi/1.000.000 individui nei Paesi occidentali (8).

 

 

 

Efficacia e sicurezza di Fondaparinux nel trattamento della trombosi venosa profonda (TVP): lo studio MATISSE-DVT

 

Il MATISSE-DVT è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 2205 pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) sintomatica al fine di determinare se l'efficacia e la sicurezza di un trattamento con Fondaparinux, per via sottocutanea a dosaggio fisso in mono-somministrazione giornaliera, sono simili a quelle della terapia standard a base di eparina a basso peso molecolare (EBPM) enoxaparina s.c. due volte al giorno, a dosaggio aggiustato in base al peso corporeo (5).

 

A tale scopo, sono stati considerati eleggibili per lo studio pazienti (con età >18 anni) che presentavano TVP acuta sintomatica delle vene poplitea, femorale o iliache o della triforcazione delle vene del polpaccio, per i quali fosse necessaria una terapia antitrombotica (5).

 

Ai pazienti assegnati a Fondaparinux è stata praticata un'iniezione sottocutanea una volta al giorno di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), di 7.5 mg (peso corporeo 50-100 kg) e di 10 mg (peso corporeo >100 kg). Tali pazienti, dal momento che lo studio era in doppio cieco, hanno inoltre ricevuto una iniezione sottocutanea di placebo simile quella  di enoxaparina,  per due volte al giorno (5).

 

I pazienti assegnati ad enoxaparina hanno ricevuto il farmaco attivo due volte al giorno per via sottocutanea, alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo ed un'iniezione di placebo, del tutto simile a quella di Fondaparinux una volta al giorno per via sottocutanea (5).

 

Ai pazienti di entrambi i gruppi è stato somministrato un antagonista della vitamina K (AVK) appena possibile e, comunque, entro 72 ore dall'inizio della terapia con Fondaparinux o con enoxaparina (5).

Il trattamento iniziale in doppio cieco è stato continuato per almeno 5 giorni e, comunque, fino a quando l’INR non è risultato superiore a 2.0 per 2 giorni consecutivi. Il trattamento con AVK è stata continuato per 3 mesi (5).

 

L'outcome primario di efficacia era rappresentato dall'incidenza di recidive tromboemboliche venose sintomatiche durante il periodo di studio di 3 mesi (5).

 

I principali outcome di sicurezza erano rappresentati dal sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento iniziale e dalla mortalità a 3 mesi (5).

 

Tra i 1098 pazienti trattati con Fondaparinux, 43 (3.9%) hanno avuto un episodio confermato di recidiva tromboembolica venosa, mentre tra i 1107 pazienti trattati con enoxaparina la recidiva tromboembolica venosa è stata confermata in 45 (4.1%) pazienti (differenza assoluta, -0.15% [IC, da -1.8% a 1.5%]). Il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) dimostra la non-inferiorità di Fondaparinux rispetto ad enoxaparina per quanto riguarda l’efficacia (Figura 1, A) (5).

 

Nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento a domicilio (345 per Fondaparinux e 374 per enoxaparina) il 2% ha mostrato una recidiva di TEV nel gruppo trattato con Fondaparinux vs il 4.3% nel gruppo trattato con enoxaparina [differenza assoluta di 2.3 punti percentuali (IC 4.8-0.3)].

Per quanto riguarda la sicurezza, nello studio Matisse-DVT, un episodio di sanguinamento maggiore si è verificato nell’1.1% dei pazienti del gruppo Fondaparinux durante il trattamento iniziale e nell’1.2% di quelli del gruppo enoxaparina (Figura 1, B) (5).

 

Sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore (CRNM) è stato riscontrato nel 3.7% dei pazienti in terapia con Fondaparinux e nel 4.2% di quelli trattati con enoxaparina (differenza assoluta = -0.5%; IC 95%: da -2.1 a 1.1%). L’incidenza di sanguinamento nella fase di trattamento con AVK è stata simile nei due gruppi. Il tasso di mortalità a tre mesi è risultato comparabile nei due gruppi (3.8% vs 3.0%, differenza assoluta = -0.8%; IC 95%: da -0.8% a 2.3%) (5). Quasi un terzo dei pazienti è stato trattato ambulatorialmente; in questo sottogruppo, un sanguinamento maggiore durante il trattamento iniziale si è verificato nell’1.5% e nello 0.8% dei soggetti che hanno ricevuto Fondaparinux o enoxaparina, rispettivamente (8).

I risultati di questo studio dimostrano che l’inibitore del Fattore Xa Fondaparinux è un antitrombotico efficace, sicuro e facile da utilizzare nella pratica clinica (5).

 

Fondaparinux, somministrato per via sottocutanea una volta al giorno, è efficace e sicuro almeno quanto enoxaparina due volte al giorno nel trattamento iniziale della TVP sintomatica (5).

 

 

 

Figura 1. Incidenza delle recidive tromboemboliche venose e frequenza delle emorragie maggiori nei pazienti affetti da TVP sintomatica trattati con Fondaparinux s.c. 7.5 mg/die o con enoxaparina s.c. 1 mg/kg x 2 volte/die nello studio MATISSE-DVT (elaborazione grafica di dati testuali di Ref (5,8).

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Efficacia e sicurezza di Fondaparinux nel trattamento dell’embolia polmonare (EP): lo studio MATISSE-EP

 

Il MATISSE-EP è uno studio randomizzato, in aperto, condotto su 2213 pazienti con embolia polmonare (EP) acuta sintomatica, condotto al fine di confrontare l'efficacia e la sicurezza di Fondaparinux con quelle di eparina non frazionata (ENF) e di documentarne la non inferiorità in termini di efficacia (6).

 

I pazienti assegnati a Fondaparinux hanno ricevuto una singola iniezione sottocutanea giornaliera di 5 mg (peso corporeo <50 kg), di 7.5 mg (peso corporeo 50-100 kg) o di 10 mg (peso corporeo >100 kg). I pazienti assegnati ad ENF hanno ricevuto un bolo endovenoso iniziale di almeno 5000 UI, seguito da almeno 1250 UI per ora, somministrato per infusione endovenosa continua (6).

 

In entrambi i gruppi, è stata avviata il più presto possibile, e comunque entro 72 ore dall'inizio del trattamento in studio, una terapia con un AVK. Inizialmente, il tempo di protrombina è stato misurato almeno ogni due giorni e la dose di AVK è stata adattata in modo da mantenere l’INR ad un valore compreso tra 2.0 e 3.0 (6).

 

La somministrazione di ENF o Fondaparinux è stata continuata per almeno cinque giorni e fino ad ottenere un INR superiore a 2.0 per due giorni consecutivi. Il trattamento con l’AVK è stato continuato per tre mesi e l'INR è stato determinato almeno una volta al mese (6).

 

L'outcome primario di efficacia era rappresentato dall'incidenza a 3 mesi di un endpoint composito, costituito da recidiva di embolia polmonare sintomatica (non fatale o fatale) e da nuovi o recidivanti episodi di trombosi venosa profonda (6).

 

Gli outcome principali di sicurezza erano rappresentati da sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento iniziale e dalla morte durante il periodo di studio di tre mesi (6).

Quarantadue dei 1103 pazienti randomizzati a ricevere Fondaparinux (3.8%) hanno avuto recidiva di eventi tromboembolici, rispetto a 56 dei 1110 pazienti randomizzati a ricevere ENF (5.0%), con una differenza assoluta di -1.2% a favore di Fondaparinux (Figura 2, A) (6).

 

Per quanto riguarda la sicurezza, nel Matisse-EP il sanguinamento maggiore si è verificato nell’1.3% dei pazienti del gruppo Fondaparinux e nel 1.1% di quelli del gruppo UFH (differenza assoluta = 0.2%; IC 95%: da -0.7 a 1.1) (Figura 2, B) (6).

 

Durante il trattamento iniziale, l’incidenza di sanguinamento maggiore o sanguinamento clinicamente rilevante non maggiore (CRNM) è stata del 4.5% dei pazienti trattati con Fondaparinux e del 6.3% di quelli trattati con ENF (differenza assoluta = -1.8%; IC 95%: da -3.7 a 0.1). L’incidenza di sanguinamento nella fase di trattamento con AVK è stata simile nei due gruppi di trattamento (6). Su 158 pazienti che hanno ricevuto Fondaparinux in regime ambulatoriale (14.3%), nessuno ha avuto sanguinamento maggiore o è deceduto durante il trattamento iniziale (8).

 

In conclusione, la somministrazione sottocutanea di Fondaparinux una volta al giorno, è risultata non inferiore rispetto ad ENF per via endovenosa nel trattamento iniziale dell’EP acuta emodinamicamente stabile e la percentuale di eventi avversi è risultata simile tra i due trattamenti (6).

 

Grazie anche alla sua semplicità di utilizzo, la somministrazione sottocutanea una volta al giorno di Fondaparinux, senza necessità di monitoraggio dei parametri di coagulazione e della conta piastrinica, può sostituire la somministrazione endovenosa di ENF nella maggior parte dei pazienti affetti da EP (6).

 

 

 

Figura 2. Incidenza delle recidive tromboemboliche venose e frequenza delle emorragie maggiori nei pazienti affetti da TVP sintomatica trattati con Fondaparinux s.c. 7.5 mg/die o eparina non frazionata (ENF) 1250 UI/h in infusione endovenosa continua nello studio MATISSE-EP (elaborazione grafica di dati testuali di Ref. (6,8)

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In ambedue gli studi MATISSE, la trombocitopenia è risultata rara e non si è mai associata a comparsa di anticorpi neutralizzanti l’eparina (8).

 

 

Ruolo terapeutico di Fondaparinux

 

La 9a edizione delle linee guida ACCP raccomanda Fondaparinux a dosi terapeutiche (7.5 mg s.c. in mono-somministrazione giornaliera oppure 10 mg in pazienti con peso corporeo >100 kg oppure 5 mg in pazienti con peso corporeo <50 Kg) nella terapia di scelta nel trattamento iniziale della TVP, con efficacia equivalente e sicurezza comparabile a quella di dosi terapeutiche di EBPM/ENF (8).

 

Inoltre, le linee guida ESC e ACCP raccomandano l’utilizzo di Fondaparinux o delle EBPM piuttosto che dell’ENF e.v. o s.c. per la maggior parte dei casi di EP senza compromissione emodinamica, ad eccezione dei casi con disfunzione renale grave (8).

 

In base alle sue caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche, Fondaparinux rappresenta una valida opzione terapeutica per il trattamento in acuto dei pazienti con TVP ed EP (8).